Professor Felix Beuschlein, Professor Gerald Schwank , “HAX-Edit: A Human Adrenal Ex Vivo Gene-Editing Platform for Translational CAH Gene Therapy”, 150000 euros
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a genetic condition that affects how the adrenal glands produce essential hormones. Current treatments require lifelong medication, but they do not fully mimic the body’s natural hormone rhythms and can lead to long-term health problems. This project develops a new approach called HAX-Edit, which allows researchers to test gene therapies directly in living human adrenal tissue. By using advanced gene-editing tools and targeted delivery methods, the platform can assess the safety and efficacy of these therapies. The goal is to repair the faulty gene responsible for CAH and restore normal hormone production. This work fills an important gap by generating human data and helps pave the way for future clinical trials in adults with CAH.
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie génétique qui perturbe la production d’hormones essentielles par les glandes surrénales. Les traitements actuels reposent sur des médicaments à vie, mais ils ne reproduisent pas parfaitement le fonctionnement naturel du corps et peuvent entraîner des complications à long terme. Ce projet développe une nouvelle approche appelée HAX-Edit, qui permet de tester des thérapies géniques directement sur du tissu surrénalien humain vivant. En combinant des techniques modernes d’édition génétique et de délivrance ciblée, les chercheurs peuvent évaluer l’efficacité et la sécurité de ces traitements. L’objectif est de mieux comprendre comment réparer le gène défectueux responsable de la maladie et restaurer une production hormonale normale. Ce travail vise à combler un manque crucial de données humaines et à préparer le terrain pour de futurs essais cliniques chez des patients adultes atteints d’HCS.
Doctor Typhanie Dumontet, Professor Felix Beuschlein, “Targeting HHEX-mediated lipophagy in Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH)”, 150000 euros
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is an adrenal gland disorder marked by low cortisol production, accumulation of steroid precursors, and androgen excess. Lifelong synthetic glucocorticoids remain the main treatment, but along with excess androgens, they often cause significant clinical complications. While adjunct therapies can reduce androgens and enable lower steroid doses, patient responses are variable. This project explores a new approach centered on the transcription factor HHEX, identified by single-cell transcriptomics in prior research supported by IFCAH. Our recent findings showed that HHEX helps adrenal cells retain lipid stores and produce steroid precursors. Thus, we will test whether inhibiting HHEX and stimulating “lipophagy” (lipid breakdown) could be a therapeutic strategy in mice and in human cell models. In parallel, we will assess whether HHEX genetic variants are linked to CAH severity and treatment response.
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie des surrénales définie par un déficit en cortisol, une accumulation de précurseurs stéroïdiens et un excès d’androgènes. Le traitement repose sur la prise de glucocorticoïdes de synthèse à vie, ce qui, avec l’hyperandrogénie, entraîne des complications cliniques. Des thérapies adjointes peuvent réduire la production d’androgènes, mais leur efficacité varie. Ce projet explore une nouvelle stratégie ciblant le facteur HHEX, identifié par transcriptomique grâce à un financement antérieur de l’IFCAH. Nos résultats montrent que HHEX favorise le maintien des réserves lipidiques et la production de précurseurs stéroïdiens par les surrénales. Ce projet testera l’inhibition de HHEX et l’activation de la « lipophagie » (dégradation des lipides) comme stratégie thérapeutique chez la souris et en cellules humaines. Nous analyserons également les variations génétiques de HHEX et leur association avec la sévérité de l’HCS.
Professor Roland Stimson, Professor Andrew Ruth, Doctor Mark Nixon, “Cracking complex molecular diagnosis with long-read sequencing in congenital adrenal hyperplasia“, 150000 euros
Glucocorticoids (stress hormones) are the primary treatment for CAH, most commonly using hydrocortisone (cortisol) to replace glucocorticoid deficiency and to reduce excessive levels of male sex hormones (androgens). However, patients have higher levels of obesity, diabetes and reduced quality of life, in part due to current treatments. Humans produce another glucocorticoid called corticosterone. We found that corticosterone can decrease androgen levels with reduced side effects. However, no drug form of corticosterone exists at present so we plan to manufacture a preparation of corticosterone that can be given to humans for a subsequent 4-week study comparing it with hydrocortisone in adults with CAH, to determine if corticosterone may be a safer treatment in the longer term.
Les glucocorticoïdes, comme l’hydrocortisone (cortisol), constituent le traitement principal de l’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS), permettant de compenser le déficit en glucocorticoïdes et normaliser les taux excessifs d’hormones sexuelles mâles (androgènes). Cependant, ces traitements sont associés à des taux plus élevés d’obésité et de diabète, ainsi qu’une qualité de vie réduite. L’organisme humain produit un autre glucocorticoïde, le corticostérone. Nous avons constaté que le corticostérone peut normaliser les taux d’androgènes avec moins d’effets secondaires. Toutefois, il n’existe actuellement aucun traitement à base de corticostérone. Nous prévoyons donc de fabriquer une préparation de corticostérone pour une étude clinique de 4 semaines. Nous comparerons ses effets à l’hydrocortisone chez des patients atteints d’HCS, afin de déterminer si le corticostérone pourrait constituer un traitement plus efficace à long terme.
Professor Ian Alexander, Doctor Lara Graves, “Towards human translation: a humanised pre-clinical system for development of gene therapy for CAH“, 150000 euros
Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a lifelong genetic condition that places a major daily burden on children and families, requiring constant medication, monitoring and illness management. Our long-term goal is to develop a one-time gene editing treatment that could correct the underlying cause of the disease, rather than simply managing its symptoms. Our team has already achieved a world-first breakthrough by successfully editing the CAH gene in the adrenal gland of animal models, with lasting improvement. The next challenge is to make this approach work safely and effectively in human tissue. In this project, we will use donated human adrenal tissue to build a unique model that allows us to test and refine gene therapy in living human adrenal cells. This is a critical step toward translating our laboratory discoveries into a future curative treatment for children and adults living with CAH.
L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) est une maladie génétique chronique qui a un impact important sur la vie des enfants et de leurs familles, avec la nécessité d’un traitement médicamenteux continu, d’une surveillance régulière et d’une gestion des épisodes de maladie. Notre objectif à long terme est de développer une approche d’édition du génome capable de corriger directement l’anomalie génétique responsable de la maladie, plutôt que de traiter uniquement les symptômes. Notre équipe a déjà réalisé une avancée mondiale en modifiant avec succès le gène responsable de l’HCS dans la glande surrénale de modèles animaux, entraînant une amélioration durable. Le prochain défi consiste à adapter cette approche afin qu’elle soit sûre et efficace dans les tissus humains. Dans ce projet, nous utiliserons des tissus surrénaliens humains issus de dons afin de créer un modèle unique permettant de tester et d’optimiser la thérapie génique dans des cellules surrénaliennes humaines vivantes. Il s’agit d’une étape essentielle pour transformer nos découvertes en laboratoire en un futur traitement curatif pour les enfants et les adultes atteints d’HCS.
